目前，虽然精准治疗在不断发展，但在肝癌一线治疗领域，仍然只有两款靶向药物索拉非尼和仑伐替尼获批。去年，首个靶免联合方案阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批肝癌一线，为晚期肝癌患者带来一线生机。但是，免疫单药一线治疗晚期肝癌的研究仍然停滞不前。那么免疫单药一线治疗是否真的为时尚早呢？ 真实世界研究：纳武利尤单抗一线治疗 这项研究共入组14例晚期肝癌患者，这些患者被确定为不适合索拉非尼或仑伐替尼治疗，或预期耐受性差，因此他们同意使用纳武利尤单抗治疗。 研究结果显示，该评价纳入的14例患者中，有2例患者对纳武利尤单抗治疗有反应（14.3％），其中1例患者有完全反应（7.1％）。免疫治疗的中位时间为4.5个月。10例患者由于疾病进展、3例患者因出现毒性反应而中止了免疫治疗。 免疫治疗开始以来的中位无进展生存期（PFS）为4个月；中位总生存期（OS）为8个月。从确诊到接受O要治疗的中位生存时间为41个月。只有1例患者接受了二线治疗。3级及以上不良反应的发生率为35%。3例患者死亡，1例是由于自身免疫性肝炎(5级毒性)，1例是3级皮肤毒性，1例是4级肝脏毒性。 在这项回顾性研究钱，已有相应的III期临床研究评估了O药在晚期肝癌一线治疗中的疗效，但令人失望的是，该研究为阴性结果。 CheckMate 459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。 相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），尽管无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。 纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。 除了纳武利尤单抗在肝癌一线治疗中“栽了跟头”，帕博利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌也曾折戟。III期KEYNOTE-240研究纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，对照组采用的是安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（HR=0.781 [95% CI: 0.611-0.998]; p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达统计学显著优势（HR=0.78 [95% CI: 0.61-0.99]; p=0.0209）。由于OS和PFS未能达到优效性，因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。 对于肝癌治疗，随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的获批，联合治疗逐渐成为研究的热点方向。GO30140研究评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比阿替利珠单抗单药一线治疗晚期肝癌的疗效，结果显示，联合治疗有利于生存。也是基于这项研究结果，针对免疫单药治疗的研究重心逐渐转移。但对于一些患者来说，免疫治疗相较于靶向治疗来说，毒性反应较小，或更适合用于肝癌一线治疗。我们也期待后续能有更多的研究来证明。 参考资料 nivolumab Use for First-Line Management of Hepatocellular Carcinoma: Results of a Real-World Cohort of Patients
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